Retatrutiidi, kolmekordse hormoonretseptori agonisti, 2. faasi kliiniline uuring rasvumise raviks

Taust ja uuringu ülesehitus

Retatrutiid (LY3437943) on uudne ühepeptiidne ravim, mis aktiveeribkolm retseptorit samaaegseltGIP, GLP-1 ja glükagoon. Selle efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks rasvunud, kuid ilma diabeedita inimestel viidi läbi II faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (NCT04881760). Kokku338 osalejatPatsiendid, kelle KMI oli ≥30 või ≥27 ja kellel esines vähemalt üks kaaluga seotud kaasuv haigus, randomiseeriti saama platseebot või retatrutiidi (1 mg, 4 mg kahe tiitrimisskeemiga, 8 mg kahe tiitrimisskeemiga või 12 mg), mida manustati üks kord nädalas subkutaanse süstina 48 nädala jooksul.esmane tulemusnäitajaoli kehakaalu protsentuaalne muutus 24. nädalal, kusjuures teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid kaalu muutus 48. nädalal ja kategoorilised kaalulanguse läviväärtused (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Peamised tulemused

• 24 nädalatKehakaalu vähimruutude keskmise protsentuaalne muutus algtaseme suhtes oli

  • Platseebo: −1,6%

  • 1 mg: −7,2%

  • 4 mg (kombineeritud): −12,9%

  • 8 mg (kombineeritud): −17,3%

  • 12 mg: −17,5%

• 48 nädalatKehakaalu muutus protsentides oli

  • Platseebo: −2,1%

  • 1 mg: −8,7%

  • 4 mg (kombineeritud): −17,1%

  • 8 mg (kombineeritud): −22,8%

  • 12 mg: −24,2%

48. nädalal oli kliiniliselt oluliste kaalulanguse lävede saavutanud osalejate osakaal silmatorkav:

• ≥5% kaalulangus: 27% platseeborühmas vs. 92–100% aktiivsetes rühmades

• ≥10%: 9% platseeborühmas vs. 73–93% aktiivsetes rühmades

• ≥15%: 2% platseeborühmas vs. 55–83% aktiivsetes rühmades

12 mg rühmas kuni26% osalejatest kaotas ≥30% oma algkaalust, kaalulanguse ulatus, mis on võrreldav bariaatrilise kirurgiaga.

Ohutus
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid seedetraktiga seotud (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus), mis olid üldiselt kerged kuni mõõdukad ja annusest sõltuvad. Väiksemad algannused (tiitrimine 2 mg) vähendasid neid kõrvaltoimeid. Täheldati annusest sõltuvat südame löögisageduse tõusu, mis saavutas haripunkti 24. nädalal ja seejärel vähenes. Ravi katkestamise määr oli aktiivsete rühmade lõikes 6–16%, mis on mõnevõrra kõrgem kui platseeborühmas.

Järeldused
Täiskasvanutel, kellel on rasvumine ja kellel ei ole diabeeti, tekitas retatrutiid 48 nädala jooksul subkutaanselt manustatud kord nädalasmärkimisväärne, annusest sõltuv kehakaalu langus(kuni ~24% keskmine kaotus suurima annuse korral) koos kardiometaboolsete markerite paranemisega. Seedetrakti kõrvaltoimed olid sagedased, kuid tiitrimisega hallatavad. Need II faasi leiud viitavad sellele, et retatrutiid võib olla uus terapeutiline võrdlusalus rasvumise ravis, kuni see on kinnitust leidnud suuremates pikaajalistes III faasi uuringutes.